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天然藥物是藥物的重要來(lái)源，目前40%的藥物源于天然。天然藥物在開(kāi)發(fā)的過(guò)程中目前主要面臨兩個(gè)挑戰(zhàn)，首先，如何從復(fù)雜的天然資源中準(zhǔn)確高效的發(fā)現(xiàn)活性分子。葛博士指出需要開(kāi)發(fā)兼具高通量、高內(nèi)涵特征的藥物篩選與評(píng)價(jià)技術(shù)，對(duì)天然藥用資源進(jìn)行全面化學(xué)成分分析，篩選出活性成分，從而獲取活性化合物。
另一個(gè)挑戰(zhàn)是如何提高活性天然產(chǎn)物的成藥性，成藥性包括藥物的安全性、藥效及ADME等方面，這需要開(kāi)展藥效、安全性及藥代等多屬性的同步優(yōu)化。
從全球最暢銷的藥物說(shuō)起
目前全球最暢銷藥物是多種酶抑制劑，比如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑“賴諾普利”、HMG-CoA還原酶抑制劑“辛伐他汀”、二氫葉酸還原酶抑制劑“甲胺喋呤”、二肽基肽酶4抑制劑“西他列汀”、環(huán)氧合酶-2抑制劑“塞來(lái)昔布”等。因?yàn)槊概c機(jī)體生命活動(dòng)、生理病理過(guò)程密切相關(guān)，具有催化功能的蛋白質(zhì)(酶)達(dá)2500多種，它們參與機(jī)體糖脂代謝、氨基酸代謝、核酸代謝、神經(jīng)遞質(zhì)代謝等系列化學(xué)反應(yīng)。
同時(shí)，酶是一類重要的藥物作用靶點(diǎn)。人類疾病有1萬(wàn)余種，其中7000種屬于罕見(jiàn)病。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的潛在藥物作用靶點(diǎn)有5000多種，有明確配體的靶點(diǎn)有1200種，而靶點(diǎn)明確的藥物只有400種，作為酶制劑藥物開(kāi)發(fā)，任重而道遠(yuǎn)。
酶抑制劑的高效發(fā)現(xiàn)
酶抑制劑開(kāi)發(fā)需要先有一個(gè)有效工具一酶探針底物，目前熒光探針底物是主要的應(yīng)用工具，它具有高靈敏度、高通量等優(yōu)勢(shì)。葛博士和他的團(tuán)隊(duì)開(kāi)展了一系列適于復(fù)雜生物體系的酶調(diào)控劑的高效篩選與評(píng)價(jià)方法，并結(jié)合中藥化學(xué)指紋譜及抑制活性譜發(fā)現(xiàn)了20余種目標(biāo)酶的天然抑制劑。他主要為大家講解了人羧酸酯酶(hCE1)和兒茶酚-0-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)這兩種酶的構(gòu)建及其抑制劑高效篩選與評(píng)價(jià)。
人羧酸酯酶hCE1主要分布在肝臟，參與脂肪酸酯水解、內(nèi)源性酯類代謝、酯類外源物代謝等，是一種疾病標(biāo)志物。hCE1主要可以治療肥胖、糖尿病同時(shí)作為穩(wěn)定藥物藥效成分。兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(Catechol-O-ethylransferase, COMT),主要分布在肝臟、腎臟、肺、腺體、肌肉組織、脂肪組織、血細(xì)胞等以及大腦中突觸后神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞里。COMT與疼痛感知、精神分裂、帕金森癥、乳腺癌、子宮肌瘤等疾病有密切關(guān)系。
最后，葛博士指出，酶抑制劑開(kāi)發(fā)可以引導(dǎo)保健食品高效利用。保健食品可能通過(guò)哪些酶而產(chǎn)生功效，針對(duì)這些酶設(shè)計(jì)探針底物，篩選出適合此種保健食品的酶抑制劑，從而可以更好的提升保健食品的生物利用度。
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